编者按：1月6～8日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会主办，厦门市医学会承办的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会在“海上花园”厦门成功举办。在这辞旧迎新的美好时节，领域大咖齐聚一堂，全方位展现肝病领域的最新成就和发展趋势。会上，温州医科大学附属第一医院肝病中心郑明华教授以“NAFLD新药研发受试者筛选成功因素探讨”为题进行了精彩的学术报告，《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。
非酒精性脂肪肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重形式，其特征在于脂肪在肝脏中过度堆积，对肝细胞产生应激和损伤，引起炎症和纤维化，进而发展为肝硬化、肝功能衰竭、癌症甚至死亡。但目前，尚无针对此种疾病的获批疗法，在临床实践中可供选择的治疗方案仍然有限，很多被寄予厚望的药物在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。目前NAFLD新药研发和临床试验的实施依然面临着巨大挑战。
新药研发面临的挑战
为什么NAFLD新药研发这么难？原因众多，首先是NAFLD的发病机制非常复杂，目前仍存在较多科学争议，加之患者异质性和疾病亚型分类也未明了，导致参与研究的学者们认知有很大落差。其次，关于在研的受试新药，也普遍存在作用机制单一或偏“下游通路”，缺乏明显疗效，可能发生脱靶效应，导致临床研究失败。
回到临床试验本身，NAFLD新药临床试验失败的原因可能还包括以下方面：受试者招募不够“精准”，筛选失败率极高；病理诊断存在“诊断一致性”的问题，即不同的病理学家对于同一份病理标本的诊断结果可能不一致；安慰剂效应对研究终点的影响；受试者背景用药复杂，影响研究药物疗效评估，从Ⅱ期到Ⅲ期，患者群体发生变化；研究时长不够等因素。
此外，NAFLD新药试验也相对缺乏一种可靠的、无创的终点，可以准确替代病理改善的硬性结果。虽然组织学评估是目前最广泛使用的方法，但它是一种次优且有创的方法，受试者可能拒绝肝穿，知情难度大。
从实践中总结经验
在实践中总结经验，在反思中不断提升。郑明华教授及其所在团队主持参与过多项全球及国内多中心药物临床试验，实战经验丰富。借他山之石攻玉，郑明华教授结合自身经验，总结探讨了NAFLD新药研发受试者筛选成功的因素。
VENS研究是一项关于维生素E治疗非糖尿病NASH安慰剂对照的全国多中心、大样本随机双盲临床研究，旨在探究受试者经天然维生素E胶囊治疗后的肝组织学改善率。郑明华教授所在温州医科大学附属第一医院作为分中心参与研究。该研究共筛选34名经肝穿活检证实NASH的受试者，共入组26名受试者，各13名接受维生素E和安慰剂治疗，96周后共有16名受试者完成二次肝穿，肝穿比率为61.5%，总体用药依从性为77.36%（按服药数量计算）。
图1. VENS研究的研究设计
（引自讲者幻灯）
数据显示，经活检证实的NASH患者治疗组和安慰剂对照组的肝组织学改善有效率分别为43.59%和23.53%，P=0.0436，两组差异有统计学意义，试验全程未出现与药物显著相关的安全性报告。据此得出结论：口服中等剂量天然型维生素E是针对中国NASH患者安全有效的基础治疗手段。
图2. VENS研究的阶段研究结果
（引自讲者幻灯）
该研究为中国大陆人群的NASH新药治疗提供了最新循证证据。回顾整个研究的有效开展，郑明华教授总结到，一定要加强临床试验的全程管理，包括受试者筛选前、筛选时和筛选后，都要做好管理。
筛选前
“功夫”在日常。加强NAFLD平台常态化建设，常态化积累目标病例。例如，截至2022年10月1日，温州医科大学附属第一医院已积累1500例NAFLD单次肝活检病例，60例NAFLD前后肝活检病例，每周约4～6例NAFLD肝活检。常规工作中需重点筛查NAFLD高危人群，包括超重或肥胖者，或合并2型糖尿病、高血压、高血脂病、高尿酸血症等代谢病者、肝功能异常者，以及脂肪肝病史长、有肝硬化或肝癌家族史者，这些人群可以使用NAFLD纤维化无创诊断[1]。
图3. NAFLD纤维化无创诊断
（引自讲者幻灯）
除了目标病例的积累，研究项目的准备活动也需有序开展。最好能搭建联系群组，如“某某项目推进组”，保证所有项目相关人员都在群内，包括研究团队、影像和病理学专家、临床监查员（CRA）、临床研究协调员（CRC）、研究申办方等，消息互通有无，及时同步。
而对于医院内部的研究团队，需要做到相关科室的深度协作（图4），并注意加强项目关键信息的理解。如理解药物的作用机制并收集前期可获得的疗效和安全性数据；熟知糖尿病、肥胖领域已上市的试验药物及其不良反应与应对策略；分析执行过程中可能遇到的问题点，并一一列出，想好应对策略。
图4. 相关科室的深度协作
（引自讲者幻灯）
此外，为保证临床研究的有效开展，研究人员还需要做到对靶向患者人群的换位思考。数据显示[2]，对于国内大多数NAFLD患者而言，参与药物临床试验的主要目标是希望改善自身或他人的健康状况，NAFLD患者最关心的是临床试验的安全性和有效性。
图5. NAFLD患者比较关心的问题
（引自讲者幻灯）
筛选时
筛选目标病例时，需要充分知情同意。有效的知情同意是患者能够完全理解并同意接受即将开展的临床研究，完成这个过程并非简单，需要面对多重挑战。因此，在设计之初就应根据不同的设计类型，充分考虑此类研究知情同意的可操作性，进而在恰当的时机采取恰当的知情同意方式。
图6. 患者知情同意关键点总结
（引自讲者幻灯）
筛选后
大礼不辞小让，但细节决定成败。一项临床试验的成功开展，需要重视各个环节的细微之处（图7）。
图7. NASH新药研发临床试验注意点
（引自讲者幻灯）
小 结
NAFLD是代谢性疾病领域里最难治疗的大病种，到目前为止还没有药物获批。随着中国人代谢性疾病包括肥胖和糖尿病发病率的增加，加上病毒性肝炎的威胁，未来NAFLD的压力不容小觑。因此，NAFLD仍是新药研发的热门领域，其中既有受挫后的继续探索，也有令人期待的后期临床药物，还有老药新用、新机制和新技术等。
目前，药物完全治愈NAFLD还有很大的挑战。但人类总是在不断的失败中前行，在摸爬滚打中不断总结经验和教训，步履维艰但希望犹存，相信随着学科进展以及临床研究方案优化，NAFLD领域一定会出现突破性的治疗方法，使更多患者获益。
参考文献
1. Zheng et al. Hepatobiliary Surg Nutr. 2021;10(3):388-390.
2. Wei L et al. Ther Innov Regul Sci. 2022;56(3):464-473.
专家简介
郑明华
温州医科大学附属第一医院，感染科 科室副主任，主任医师，教授，医学博士，博士生导师
CHESS-MAFLD协作组组长
APASL MAIDEN（Metabolic Fatty Liver Disease Consortium）委员
中国研究型医院学会肝病学分会委员
中国研究型医院学会肝病学分会脂肪肝学组委员
中国医师协会循证医学专业委员会委员
中国中西医结合学会循证医学专业委员会委员
浙江省医学会肝病学分会委员
浙江省数理医学会肝病学分会副主任委员
Global NASH Council member
GOASIA member
长期致力于脂肪性肝病的临床与研究，作为中国大陆地区2名专家之一参与起草代谢相关脂肪性肝病国际专家共识2项（全球及亚太区专家共识），同时参编国内“中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议（2019年修订版）”一项。
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