编者按：我国乙型肝炎及其相关肝癌负担重，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者2000万~3000万例，HBV相关肝细胞癌（HCC）已成为我国HBV感染者主要死亡原因。据中国2020年数据，HBV感染的诊断率和治疗率分别为22%和17%，离WHO 2030年乙型肝炎消除目标（HBV感染的诊断率和治疗率分别为90%和80%）仍有巨大缺口。我国为消除乙型肝炎颁布实施了一系列政策，但仍有许多HBV感染者有待被发现和治疗。
2023年1月6日～8日，在厦门举行的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授在主题报告中，从我国慢性乙型肝炎筛诊治现状入手，畅谈扩大筛查和扩大治疗适应证的意义，并分享了最新证据。《国际肝病》特此报道，供读者学习参考。
一、我国慢性乙型肝炎筛诊治现状
我国为消除乙型肝炎颁布实施了一系列政策。预防方面，1992年起全国推广乙肝疫苗接种工作，2002年实行新生儿免费接种乙肝疫苗，并于2005年全面落实。2011年启动国家级项目综合性预防HBV母婴传播，2014年，全国所有血站全面覆盖核酸检测，预防HBV输血传播感染。
筛查方面，2010年起推广乙肝检测，对婚检、孕检人群进行免费筛查。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》鼓励在不涉及入托、入学和入职的健康体检和医疗活动中检测乙肝相关项目。治疗方面，提高药物可及性，丙酚替诺福韦（TAF）、替诺福韦酯（TDF）原研药被纳入医保报销范围，多个通过一致性评价的一线抗病毒仿制药亦获批。
然而，仍有许多HBV感染者有待被发现和治疗。阻碍CHB患者接受筛查和抗病毒治疗的潜在因素包括疾病污名化及歧视、对HBV感染及感染相关疾病认知不足以及筛查力度不够和转诊过程中的患者脱失，导致部分患者未能得到诊断。其他原因包括诊断后不符合现有指南抗病毒治疗指征而不接受治疗，药物可及性、费用及报销政策导致患者不能或不愿接受治疗，或无法持续治疗。
图1. 我国慢性乙型肝炎筛诊治现状
二、扩大筛查，尽早发现需要治疗的患者
推进加强筛查是扩大治疗的前提。目前，我国筛查诊断率尚不理想，较多需要治疗的患者未能被发现。只有推进扩大筛查，才能尽早发现有潜在疾病进展风险、需要治疗的患者。扩大乙肝筛查的获益和意义在于，患者层面，在出现肝硬化或终末肝期病前及时发现需要治疗的患者，改善患者预后，例如，降低HBV相关HCC和死亡的风险；人群层面，减少对公共卫生的危害，尽早发现人群中的HBV感染者，减少一般人群中HBV传播，例如通过性行为、共用吸毒注射器等传播。
我国最新指南及专家意见均建议广泛筛查HBV。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》鼓励在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查中或就医时，进行筛查，并提及如下重点筛查人群：HBV感染的高危人群、HIV感染者、孕妇、接受抗肿瘤（化学治疗或放射治疗）/免疫抑制剂/抗HCV药物治疗者。2022年版《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中提到，对一般人群做到应筛尽筛，特别是HIV感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂/抗肿瘤药物/抗HCV药物治疗者。
HBV DNA高敏检测可以在广泛筛查中发现低载量的CHB人群。《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》（2022年版）推荐采用高灵敏的实时定量 PCR方法检测HBV DNA，有助于检出低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案；对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（检测下限为10～20 IU/mL）。
疾病教育和电子医疗警报等多种手段有助于提高HBV筛查率。例如，基于社区和当地文化进行多层次乙肝教育。美国一项随机试验显示，接受乙肝专题教育的社区比未接受的社区更有可能参与HBV筛查（88.1% vs. 4.6%）。利用媒体宣传对特定人群进行疾病宣教同样有效。美国横断面研究显示，针对越南裔美国人通过宣传册、广播和电视广告进行为期3年的疾病宣教，接受传媒宣教的社区HBV筛查率由宣教前65.3%升至73.1%（P<0.01）。
此外，可对电子病历信息显示未接受HBsAg筛查的HBV高流行人群进行警报。美国队列研究发现，在高危亚裔及太平洋岛民中，激活警报的人群筛查率高于未激活的人群（HBsAg检测数：激活组389例 vs. 未激活组177例，P<0.001；OR=2.3，95%CI：1.94～2.80）。
图2. 扩大筛查，尽早发现需要治疗的患者
三、扩大治疗适应证，积极治疗有潜在疾病进展风险者
CHB治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC等其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。抗病毒治疗主要考量因素包括病毒（HBV DNA状态、HBsAg状态、HBeAg状态）和宿主因素（肝脏损害程度、基本特征和其他疾病/治疗情况如HCV合并感染、免疫抑制等）。
随着抗病毒药物进展和对患者结局的认知深入，治疗策略从既往治疗急需人群的“雪中送炭”，转变为现在的扩大适应证“应治尽治”：疗效高、耐药屏障高和长期安全性良好的新药不断涌现，使得扩大治疗成为可能；认识到不符合既往适应证的患者仍有疾病进展风险、治疗可使其获益，使得治疗需求提升。
为适应新形势下治疗需求，指南/专家意见逐步扩大抗病毒治疗适应证。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》对HBV DNA和ALT水平的要求是HBV DNA≥20000或2000 IU/mL，且ALT持续升高≥2×ULN；《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》则为血清HBV DNA阳性、ALT 持续>1×ULN、且排除其他原因所致；《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》（2022年版）则为血清HBV DNA阳性（采用检测下限为10～20 IU/mL的高敏实时定量PCR检测）、ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L）。
图3. 指南/专家意见逐步扩大抗病毒治疗适应证
《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》主要从以下几方面来扩大治疗适应证：①进一步降低抗病毒治疗ALT阈值：ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L）；②积极治疗部分ALT正常患者（年龄或家族史）；③积极治疗“不确定期”患者；④经治低病毒血症（LLV）患者换用或加用抗病毒药物。
ALT 阈值方面，多项研究为降低启动抗病毒治疗的ALT阈值提供循证证据
第一，ALT正常患者有较高比例存在肝脏显著组织学病变。2021年广东省中医院回顾性研究纳入327例于2009年4月至2018年12月在该院行肝活检的HBeAg阴性、ALT≤ULN的未治慢性HBV感染者，分析显示ALT正常高值（ALT水平处于20～40 U/L）患者显著肝脏炎症（G≥2）占45%（87/195），ALT正常高值患者显著肝纤维化（F≥2）占61%（119/195）。结果表明，ALT正常高值患者有较高比例存在肝脏显著组织学病变，若不行肝活检，该人群极易被评估为无需接受治疗，降低启动 CHB抗病毒治疗的ALT决策值有助于让这部分患者尽早接受治疗。
谢青教授2022年发表在Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志的研究回顾性分析了392例HBeAg阴性、ALT水平正常或轻度升高的慢性HBV感染初治患者，旨在评估血清定量乙肝表面抗原（qHBsAg）在该人群中识别显著组织学病变的效用，发现在HBeAg（-）、ALT<40 U/L、年龄>40、AST>25 U/L的CHB患者中，G2或S2期比例达70%以上。
第二，ALT正常高值的患者较正常低值者有更高的HCC发生风险和死亡风险。中国台湾前瞻性队列研究于1991年～1992年纳入3653例未治慢性HBV感染者，随访≥12年，ALT≥45 U/L者HCC累积终生发病率显著高于ALT 15～44 U/L和ALT<15 U/L者。韩国国民健康保险服务健康检查队列研究纳入12486例未伴有其他肝病的CHB患者，随访≥9年，发现无论男性还是女性，ALT 40～49 U/L的人群肝脏相关死亡风险比均较高。
图4. 降低抗病毒治疗ALT阈值的研究证据
积极治疗部分ALT正常患者（年龄或家族史）方面：相关研究显示HBV相关肝硬化/HCC家族史或年龄>30岁是疾病进展的2个独立危险因素
中国卫生统计年鉴资料分析纳入1987～2017年中国人群健康记录，并分析肝病相关死亡趋势，发现>30岁人群因肝病死亡的相对风险明显升高；美国队列研究纳入8539例CHB患者并随访12年，其中317例出现HCC，显示有家族史者疾病进展风险显著高于无家族史者（OR=32.9）。因此，关于治疗启动时机，《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推荐，血清HBV DNA阳性、ALT正常，有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史，且>30岁，建议抗病毒治疗；《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》（2022年版）则推荐血清HBV DNA阳性，无论ALT高低，只要>30岁或有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史就接受治疗。
图5. 积极治疗部分ALT正常患者（年龄>30岁或家族史）的研究证据
积极治疗“不确定期”患者方面：较大比例患者无法被归类至4个传统的慢性HBV感染分期，处于“灰色地带”，这部分人群CHB进展风险较高，建议治疗
2022年研究发现，灰区人群在CHB人群中占28%～50%，肝穿可发现更多灰区人群（49%～70%），且无论HBeAg阳性或阴性，灰区人群中G2或S2分别为76.1%和67.6%。2021年美国和中国台湾多中心、回顾性队列研究纳入1991年～2016年间3366例未治慢性HBV感染者，平均随访12.5年；基线时1303例处于不确定期，1370例为非活动期，结果显示若不治疗，“不确定期”患者HCC发生风险显著增加。因此，《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》（2022年版）推荐：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”CHB患者，建议抗病毒治疗。
低病毒血症（LLV）方面：研究显示，抗病毒治疗后LLV与CHB疾病进展密切相关，应尽早处理
2020年中国纵向研究纳入163例基线有显著纤维化的初治CHB患者，接受78周ETV治疗，治疗后37例未获得病毒学抑制，多数患者HBV DNA为20～200 IU/mL，纤维化进展者占50%。2021年中国多中心、回顾性研究纳入674例于2006～2020年间接受抗病毒治疗>1年的CHB患者；基线时203例伴LLV，471例获得持续病毒学抑制（MVR），与MVR人群相比，LLV患者终末期肝病（HR=6.280）及HCC（HR=5.108）发生风险显著升高。
图7. 经治LLV患者换用或加用抗病毒药物的研究证据
四、小结
扩大筛查和扩大治疗适应证意义重大。对一般人群做到应筛尽筛，应采用高灵敏检测HBV DNA（检测下限为10～20 IU/mL）。降低启动抗病毒治疗的ALT阈值，积极治疗“不确定期”患者，对LLV患者治疗方案进行调整。
END
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