编者按：终末期肝病（ESLD）是各种肝病的严重状态，常常存在肠道菌群紊乱和营养障碍。近年来研究发现，肠道菌群紊乱参与终末期肝病营养障碍的发生，通过分析肠道微生态状态有助于了解ESLD的营养状态，通过调整肠道菌群有助于改善ESLD的营养状态，改善患者的总体情况。
在中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会上，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心邢卉春教授应邀介绍了终末期肝病肠道菌群与营养再生的相关最新研究进展和前沿观点，《国际肝病》特此报道，以飨读者。
一、终末期肝病概述
终末期肝病是指各种原因导致的肝功能极度减退以至于肝功能衰竭的病理状态，包括肝炎肝硬化，急性、亚急性、慢性肝衰竭，肝脏恶性肿瘤等，是造成肝病死亡的重要原因。终末期肝病患者随着肝病的进展，相关免疫功能进一步恶化，急性相蛋白、炎性细胞因子如C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、MCP-1（CCL2）、MIP-1B（CCL4）、IP-10（CXCL10）和G-CSF、抗炎细胞因子如IL-10和IL-1RN及氧化应激均明显增加；而中性粒细胞及单核细胞吞噬功能降低[1]。
同时由于患者常常存在门脉高压，消化道淤血，易发生如消化道出血、肝性脑病、腹腔感染相关并发症。由于患者消化功能明显受损、食欲减退，营养物质摄入不足。而营养障碍严重影响患者的康复。近年来研究发现，肠道菌群紊乱也参与终末期肝病营养障碍的发生[2]。
二、终末期肝病肠道菌群特点与营养
研究发现终末期肝病的各种状态如肝炎肝硬化、肝衰竭、肝脏恶性肿瘤等均存在着肠道菌群紊乱[3]。乙肝肝硬化患者肠道菌群的丰度及多样性明显降低，链球菌属、梭杆菌属、韦荣球菌属和嗜血杆菌属丰度显著增加，而毛螺菌属、Dorea、Dialister、Subdoligranlum丰度显著降低；失代偿肝硬化患者人类病原体尤其是腹泻相关病原体以及需氧化学异养菌群功能活跃（图1）[3]。
图1. 乙肝肝硬化患者肠道菌群改变[3,4]
酒精性肝硬化患者大肠志贺菌属、克雷伯菌属、链球菌属、劳尔菌属、Clostridium_sensu_stricto_1、乳酸杆菌属显著升高；拟杆菌属、普雷沃菌属、粪杆菌属显著降低（图2）。进一步研究发现自发性腹膜炎及乙肝相关肝癌患者也伴随着肠道特异性菌群的改变。肠道菌群改变、肠黏膜屏障功能破坏，肠源性内毒素和其他微生物产物易位，进一步促发前列腺素、活性氧（ROS）介质、细胞因子和儿茶酚胺产生，加重全身炎症和肝病的进展[1]。同时肠道菌群的紊乱直接或间接加重肝病的营养障碍。
研究显示合并肌肉减少（营养不良的重要指标）肝硬化患者较无肌肉减少的肝硬化患者的肠道微生物群及其代谢产物有显著差异[1]。低骨骼肌质量老年人较正常骨骼肌质量者肠道中厚壁菌门和厚壁菌/拟杆菌的比例明显降低，丁酸和戊酸水平显著降低[5]。可见，肠道菌群紊乱，可以影响到营养物质的代谢与吸收，进而影响到肝病患者的营养。肠道菌群通过肠道-骨骼肌轴对肌肉的营养代谢有重要的调节作用[7]。肠道中有害细菌的代谢物（如硫酸吲哚氧基和内毒素）可以引发肌营养不良、肌肉萎缩。
图2.酒精性肝硬化患者肠道菌群改变[6]
三、肠道菌群对终末期肝病营养再生的意义
各种营养物质的补充如脂肪和糖类、生物素、膳食添加剂（如氨基酸和维生素）等会影响到肠道菌群及肠道微生态状态。主要由双歧杆菌和乳酸杆菌组成的益生菌可以改善肠道微生态平衡，改善肠黏膜屏障功能；维生素（尤其是维生素D和A）补充，也有助于改善肠黏膜上皮的完整性，预防肠源性内毒素血症的发生，减少细菌及细菌产物易位及由此所致的感染、炎症反应等病理过程[8]。
益生菌或其代谢产物短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA），可以通过抑制糖皮质激素受体和激活5’单磷酸活化蛋白激酶，降低炎症水平，修复线粒体和神经肌肉链接功能，增加肌肉生长相关基因（胰岛素生长因子1、肌原蛋白、盐诱导激酶1）的表达，以维持肌肉质量和肌肉功能[7]。
肠道菌群及其代谢产物特征还可以作为评价肝病严重程度的指标，同时也可以反映机体的营养状态，如Han等[5]研究显示肌少症患者肠道Marvinbryantia spp.（SCFA产生菌）的丰度显著降低，而Flavonifactor spp. （类黄酮降解菌）丰度显著增加和粪便丁酸水平可作为早期肌萎缩患者的潜在生物标志物。
总之，终末期肝病是各种肝病的严重状态，常常存在肠道菌群紊乱、营养障碍。肠道菌群直接或间接参与营养障碍。通过分析肠道微生态状态有助于了解ESLD的营养状态，通过调整肠道菌群有助于改善ESLD的营养状态，改善患者的总体情况。有关肠道菌群与终末期肝病的营养还需要深入研究。
参考文献：
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4.王艺璇,张珊，程丹颖等. 乙型肝炎肝硬化患者肠道菌群失衡度与肝病严重程度的相关性. 中国肝脏病杂志(电子版), 2019,11(3):8-13
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6. Lin Zhu, Xin Chi, Huichun Xing. Intestinal Microbiota in Patients with Alcohol-Related Decompensated Cirrhosis and Its Clinical Value. AASLD 2021, Abstract 591
7. Liu C, Cheung WH, Li J, et al . Understanding the gut microbiota and sarcopenia: a systematic review. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021,12(6):1393-1407.
8. Twardowska A, Makaro A, Binienda A, Preventing Bacterial Translocation in Patients with Leaky Gut Syndrome: Nutrition and Pharmacological Treatment Options. Int J Mol Sci. 2022, 23(6):3204.
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