编者按
以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，同时也产生了一个新的问题，即免疫治疗相关不良反应（irAEs）。这种新的免疫抑制剂带来的毒性通常与传统的化疗相关毒性明显不同，在很大程度上尚不为肿瘤科医生所知。虽然严重的irAEs仍很少见，但如果没有预料到并妥善处理，可能会危及生命。因此，临床医生迫切需要增加对 irAEs的特点与管理的了解，从而作出正确的决策。
2023年1月6日，在厦门举行的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会上，河北医科大学第三医院王荣琦教授在肝病青年学组学术会议中发表了题为“免疫检查点抑制剂不良反应的管理”的报告，分享了irAE的临床特点以及处理原则及方法，以期对临床irAEs的管理有所启示，《国际肝病》特此报道。
一、免疫相关不良反应的作用机制与特点
PD-1受体抑制剂异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（irAEs）。免疫治疗与化疗、靶向治疗的机制不同，导致不良反应谱不同。
ICIs相关不良反应发生机制包括：①破坏原有的免疫耐受平衡，使自身免疫加强引发irAE；②肿瘤细胞在治疗中释放宿主抗原，发生抗原交叉呈递；③引发自身免疫反应，免疫细胞释放炎性介质导致组织免疫损伤；④ICIs的脱靶效应；⑤微生物的促炎作用，使ICIs治疗中促炎作用加剧，引发irAE（图1）。
图1. ICIs相关不良反应发生机制
irAEs的临床特征主要包括7大方面：
第一，irAEs一般累及全身所有器官和组织。常见于皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺，罕见于神经系统和心血管系统，包括免疫相关性皮疹、免疫相关性甲状腺炎等，甚至所有的器官都可能出现。CTLA-4单抗与PD-1单抗常见的irAEs类型有所区别，不同疾病、不同产品irAEs也不同。
第二，发生率方面，3/4级毒性发生率较低。CTLA-4单抗毒性发生率约为31%，PD-1单抗约为10%；少部分患者因irAEs死亡（0.36%～1.08%），心脏等特殊毒性的致死率高达50%。此外，PD-1或PD-L1抑制剂irAE发生率相当。2018年一项关于PD-1或PD-L1抑制剂不良事件的综述，共纳入5744例肿瘤患者（应用PD-1抑制剂者3284例，应用PD-L1抑制剂者2460例），显示PD-1或PD-L1抑制剂的不良反应发生率相当。
第三，在不同肿瘤中，irAE毒性谱不同。2017年一项荟萃分析纳入48项ICI单药治疗的临床研究共6938例患者，其中黑色素瘤患者2048例，非小细胞肺癌（NSCLC）患者1030例，肾细胞癌（RCC）患者573例。黑色素瘤中PD-1抑制剂irAE发生率高于NSCLC和RCC，具体irAEs见图2。
图2. PD-1抑制剂irAE在各癌种中的发生率
第四，ICIs相关不良反应发生时间不同。irAEs一般都发生较早，大多数在给药后数周到3个月之间发生，也有的在终止治疗后才开始发生。整体来说，发生时间依次为：胃肠道、皮肤、肝脏、内分泌、神经系统、肺。
图3. ICIs相关不良反应发生时间不同
第五，免疫治疗单药与双免疫联合治疗存在irAE差异，双免联合用药较单药治疗的毒性发生率和死亡率更高。2018年一项荟萃分析纳入112项研究、19217例患者，ICI相关死亡率分析显示，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂以及PD-1或PD-L1+CTLA-4抑制剂的死亡率分别为0.36%、0.38%、1.08%和1.23%。
第六，大部分irAEs具有可逆性，缓解时间不尽相同。一项研究显示，Pembrolizumab毒性出现时间为肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性，且时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。一项对Nivolumab的研究显示：肺炎、胃肠和肝脏毒性缓解时间较快，内分泌事件和皮肤毒性需要的缓解时间较长。
第七，因irAEs导致治疗中断及irAE的整体致死率较低。研究显示，免疫治疗组治疗中断率低于化疗组（OR=0.55），TRAE相关死亡免疫治疗组更低（OR=0.67）。
二、免疫相关不良反应的处理原则及方法
免疫相关不良反应的处理原则是早期预防、全程监测及随访。治疗中发生不良事件，应考虑三种可能：疾病进展、偶然事件或irAEs。最常见的不良事件均与疾病进展相关，疾病稳定时，仍要考虑irAEs。irAEs的常规处理流程包括预防、评估和检查、治疗，以及监测，详见图4。
图4.不良反应全程管理原则
临床医生须评估irAEs易感性，慎重选择ICIs治疗。2019年CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南指出，在开始ICIs治疗前，临床医生必须评估irAEs的易感性，并进行相关实验室检验和特殊检查，以便在发生irAEs后进行评估和诊断。
评估因素包括年龄、吸烟史、疾病史、家族史、一般状况、感染史、妊娠状况、针对特定肿瘤类型的基因突变状态（如NSCLC）、既往接受抗肿瘤治疗的情况、基线用药情况、基线实验室检查（尤其是甲状腺功能、垂体功能、肾上腺功能等）、影像学检查（对于判断甲状腺、垂体和肺毒性等有帮助）。
有自身免疫性疾病史或正在因自身免疫疾病而接受治疗的患者、HBV或HCV （病毒活跃期） 或HIV阳性患者、接受造血干细胞或器官移植的患者、妊娠期女性、更换ICIs的患者以及接受EGFR TKI治疗的驱动基因突变 NSCLC 患者应谨慎选择ICIs治疗。
值得注意的是，由于irAE的临床特征不同，免疫治疗呈现出的某些AEs或类似于其他治疗模式（化疗或靶向），相似的AEs或许有着不同机制，因此irAE的判断非常重要。irAEs按照不良反应事件严重程度分层处理（图5）。大部分irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转。如仅表现为皮肤或内分泌症状，免疫治疗可继续。
图5. irAEs按照不良反应事件严重程度分层处理
irAEs的管理中，免疫治疗可延迟或停用，不减量。依据《NCCN临床实践指南：免疫治疗相关毒性的管理》（2020.V1），发生轻中度irAE时，irAE经处理后降至1级或治疗前基线之前，延迟使用免疫治疗，发生严重irAE时，停止免疫治疗。
既往曾出现irAE的患者再次免疫治疗，应密切监测。2017年 ASCO大会上的一篇摘要中，482例NSCLC患者接受免疫治疗，72例患者出现irAEs而导致治疗延迟或停药，其中38例患者再次接受治疗，再治疗率达54%。irAEs导致停药后再次使用PD-（L）1抑制剂，半数患者会出现相同或新的irAEs，大部分再次出现的irAEs能够恢复；首次irAEs如需要住院，再次使用时更易发生irAEs。此外，恢复使用ICI后，可通过密切监测来识别和预防irAE。
2020年一项观察性、横断面、药物安全监测队列研究分析了24079例irAE病例，旨在评估在初始治疗后恢复使用相同的ICI药物的安全性。停药后再次接受相同ICI治疗的患者，发生相同irAE的复发率为28.8%，在ICIs的再挑战中，与其他irAE相比，结肠炎、肝炎和肺炎的复发率更高（图6）。研究提示可考虑对特定患者恢复ICI治疗，通过适当的监测和使用标准的治疗算法来识别irAE。
图6. 根据初始irAE的复发率
关于既往曾出现irAE的患者再次进行免疫治疗，《NCCN临床实践指南：免疫治疗相关毒性的管理》（2020.V1）提出以下总体原则：
①在出现较重irAE后再次使用免疫治疗需要十分谨慎，应密切随访以监测相关器官irAE的再次发生。如果再次发生irAE，需要永久停药；再次使用免疫治疗前评估患者的肿瘤状态。如果ICIs治疗达到客观缓解（完全或部分），鉴于毒性复发风险不建议。
②由一类免疫治疗引起的严重irAE需要永久停止同种类型的免疫治疗，中度irAE也需要谨慎。例如患者由于包含ipilimumab治疗引起的3/4级irAE，在恢复后可考虑使用PD-1或PD-L1抑制剂类单药治疗。
③除一些特殊情况外，2级irAE在毒性恢复到≤1级时，可考虑重新开始免疫治疗。
④因为irAE而停药的，建议在咨询相关器官疾病专家后重新开始治疗。
最后，irAE全程管理应贯彻治疗前、治疗中、治疗后。治疗前应对irAE发生率有一定预判，注意高危人群；治疗中发生irAE时，应准确诊断和评估严重程度，把握激素使用时机和减量周期；治疗后应注意ICls再使用的安全性和必要性问题。
三、小 结
免疫检查点抑制剂是针对相应的免疫检查点研发的单抗类药物，主要作用为阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。常见irAEs包括皮疹、瘙痒、甲状腺功能异常、垂体炎、肝炎、腹泻、结肠炎和肺炎等，应遵循全程管理及毒性分级管理原则，及时干预，并进行随访监测。重启ICIs治疗要谨慎，且重启治疗时应进行密切随访，监测症状的复发。
END
参考文献：
1. Esfahani K , et al.. Nature Reviews Clin Oncol.2020, 8（17）:504-515.
2. Pilai RN,et al. Cancer.2018 Jan 15;124（2）:271-277
3. Wang DY,et al, JAMA Oncology,2018.
4. Robert C, et al. Manuscript submitted: Oncologist;
5. Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691–2697.
6. CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019
7. S. Champiat, et al. Annals of Oncology. 2016;27（4）:559-574
8. Management of Immunotherapy-Related Toxicities.2020 Version 1
9. Santini FC, et al. 2017 ASCO Abstract 9012.
10. Dolladille C, et al. JAMA Oncol. 2020
11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Management of Immunotherapy-Related Toxicities（Version 1.2020）
12. Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18
专家简介
王荣琦
河北医科大学第三医院 中西医结合肝病科副主任
医学博士，主任医师，教授，硕士生导师
中华医学会肝病学分会青年学组副组长
中国中西医结合医师协会肝病专家委员会常委
亚太医学生物免疫学会肝病分会 常委
中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组委员
河北省医学会肝病学分会候任主委
河北省中西医结合肝病学会常委
河北省肝病学会 常务理事
河北省急救医学会消化专业委员会常委
河北省医师协会肝病分会委员
教育部学位中心评审专家
河北省科技奖励评审专家
河北省医疗事故技术鉴定专家
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。