编者按
尽管乙肝疫苗接种及抗病毒治疗越来越普遍，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是影响全球健康的重要威胁。近年来，随着肥胖和代谢综合征患病率的增加，慢性乙型肝炎（CHB）患者合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的情况越来越严重。两种疾病均可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），但目前两者之间的相互作用机制，合并NAFLD对CHB患者疾病进展、治疗及临床转归的影响仍未完全明确。
2023年1月6日，在厦门举行的中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会上，南京⼤学医学院附属⿎楼医院李婕教授在肝病青年学组学术会议中分享了慢性HBV感染与肝脂肪变的观点与证据，针对CHB合并NAFLD患者的患病率，以及两种疾病之间相互作用的最新临床和基础研究进展，评估患者的临床转归，希冀为未来CHB合并NAFLD的临床诊疗提供新的管理策略，《国际肝病》特此报道。
一、CHB与NAFLD之间的相互影响
李婕教授2019年发表在The Lancet Gastroenterology & Hepatology的荟萃分析纳入237篇文章、16个国家或地区的13044518例受试者，结果表明：亚洲地区1999年～2019年NAFLD患病率达29.63%，且逐年显著上升趋势（图1）。2021年的一项荟萃分析纳入54项研究中的28648例CHB患者进行研究，发现CHB患者肝细胞脂肪变患病率达32.8%。
图1. NAFLD亚洲发病率
关于HBV与肝脂肪变之间的相互影响，目前仍存在争议。多项研究表示HBV感染与肝脏脂肪变的发生风险呈负相关（表1）。同时，患者肝脂肪变的严重程度与HBsAg和HBeAg的表达呈负相关。动物实验也证实，高脂环境中HBV DNA的复制被抑制，但具体的分子机制有待进一步研究。
表1. HBV感染患者发生肝脏脂肪变的风险
二、合并NAFLD对CHB疾病进展的影响
CHB和NAFLD均能增加HCC发生的风险。但CHB合并NAFLD患者肝纤维化、肝硬化和HCC的发生是否增加，目前不同的队列研究得到的结果仍有差异（表2）。但是，越来越多的证据表明，代谢性疾病本身就可增加CHB患者肝硬化、HCC以及全因死亡率。这表明，对于CHB合并NAFLD患者，除抗病毒治疗外，筛查和管理代谢异常对于预防CHB疾病进展也很重要。
表2. 合并NAFLD对CHB疾病进展的影响
2020年李婕教授开展的一项回顾性队列研究中，共纳入6786例CHB患者，平均随访131.88±77.28月后，564例患者发展为肝硬化，281例患者发展为HCC，478例患者获得HBsAg清除。研究发现，合并NAFLD可增加CHB患者HBsAg血清学转换率，但并不增加肝硬化、HCC的发生（图2）。
图2. 合并FL与CHB患者HBsAg血清学转换率、肝硬化、HCC的关系
肝脂肪变是否是影响CHB疾病进展的关键因素？
2021年一项荟萃分析纳入54个研究中的28648例CHB患者，结果显示：合并肝脂肪变与CHB患者纤维化进展无明显相关性（图3）。
图3. 合并肝脂肪变与CHB患者纤维化进展无明显相关性
2021年来自中国香港的回顾性研究纳入2403名CHB患者，平均随访46.4个月，48名患者发展为HCC。与HCC发生正相关因素包括年龄、男性、白蛋白-胆红素比值，而肝脏CAP值是HCC发生的负相关因素。CAP每降10 dB/m可增加6%的HCC发生风险（HR=0.994，95%CI：0.989-0.999，P=0.035）。无严重肝脂肪变，但合并F3/F4的CHB患者HCC发生率最高（图4）。
图4. 合并肝脂肪变对CHB患者HCC发生的影响
2021年一项北美的研究纳入420例HBsAg阳性的肝活检患者，评价肝脏炎症和纤维化，结果表明合并NASH而非肝脂肪变增加CHB患者发生肝纤维化的风险（表3）。
表3 CHB患者发生肝纤维化的危险因素分析
2020年加拿大的肝穿队列纳入1089例CHB患者，平均随访10.0年。结果表明，合并NASH增加CHB患者发生肝脏相关事件（失代偿期肝硬化、肝癌）和死亡的风险（图5）。
图5. 合并NASH增加CHB患者发生肝脏相关事件和死亡的风险
三、合并NAFLD对CHB抗病毒治疗应答的影响
对于合并NAFLD对CHB抗病毒应答产生不良的影响，目前多项研究的结论并不一致（表4）。
表4 合并NAFLD对CHB抗病毒治疗应答的影响
李婕教授于2020年发表的一项研究对555例CHB患者进行回顾性分析。结果表明，合并NAFLD并不影响CHB患者抗病毒病毒学应答（CVS）、生化学（BR）应答，合并NAFLD或代谢综合征与CHB患者抗病毒治疗应答（CVS+BR）无关（图6）。
图6. 合并脂肪肝对CHB患者抗病毒治疗应答的影响
四、小结
随着肝脂肪变性与HBV感染相互作用的研究深入，越来越多的证据表明，肝脏炎症和纤维化而非肝脂肪变是影响CHB患者疾病进展的主要原因。目前关于合并肝脂肪变的CHB患者临床转归预后的研究结论不一致，与不同队列肝脂肪变患者诊断方法、种族差异等有关，尤其是“肝穿队列”得出的结果需谨慎解读。
代谢性疾病本身就可增加CHB患者肝硬化、HCC以及全因死亡率。这表明，对于CHB合并NAFLD患者，除积极抗病毒治疗之外，筛查和管理代谢异常对于预防CHB疾病进展也很重要。未来仍需在合并NAFLD的CHB患者疾病自然史、临床预后、抗病毒治疗应答等方面进行大样本、多中心的长期随访研究。
参考文献：
1. Jie Li. et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2019 May;4(5):389-398.
2. Xin Tong / Jie Li. Chinese Medical Journal. 2022;135(14):1653-16632022
3. Jie Li, Ming-Lung Yu, Mindie H. Nguyen. Journal of Infectious Diseases. 2020
4. Qi Zheng/Mindie H. Nguyenet. Aliment Pharmacol Ther. 2021
5. Lung Yi Mak, et al. Hepatol Int. 2021 Aug;15(4):901-911
6. Khalili M. The American journal of gastroenterology 2021
7. Choi HSJ. Hepatology (Baltimore, Md) 2020;71:539-548
8. Suliman I, et al. Clin Liver Dis 2019;23(3):433-450
9.Jie Li, et al. Liver International. 2020;40:1052-1061
专家简介
李 婕
医学博士、主任医师、研究员，南京大学教授、博士生导师、江苏省特聘医学专家，南京大学医学院附属鼓楼医院感染性疾病科行政主任，美国斯坦福大学、中国香港大学访问学者，江苏省医师协会感染医师分会副会长，中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、脂肪肝和酒精肝学组副组长，中华医学会肝病学分会青年委员、脂肪肝和酒精性肝病学组委员，山东省首届“齐鲁卫生与健康杰出青年人才”。
主要研究方向为脂肪性肝病、病毒性肝炎的发病机制及临床诊疗。以第一作者/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，American Journal of Gastroenterology、 Clinical Gastroenterology Hepatology，Alimentary Pharmacology & Therapeutics等SCI杂志发表论文30余篇，其中3篇入选ESI高被引。承担国家自然科学基金3项，以及教育部基金、“十三五”重大专项子课题、中国博士后基金、山东省自然科学基金（面上、重点）、山东省重点研发计划等课题17项。获山东省科技进步奖、山东省医学科技奖、山东省高校科技进步奖、华夏医学科技奖各一项。
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