编者按：“2018年中华医学会肝病学分会学术年会”召开期间，中华医学会肝病学分会“肝纤维化、肝硬化学组”于13日上午举行专题会议，首都医科大学附属北京佑安医院丁惠国教授应大会邀请介绍了肝硬化肝性脑病的诊治进展，《国际肝病》特此邀请丁教授分享报告内容。
肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（以下简称门-体分流）异常所致的，以氨代谢障碍为基础的，从认知功能正常、意识完整到昏迷，临床表现轻重程度不同的神经精神异常综合征。在我国，临床最常见类型是肝硬化所致肝功能严重障碍或门体分流引起的肝性脑病。尽管近年来肝硬化相关研究报道不少，但总体来看，基础研究进展不多，主要进展集中在轻微肝性脑病的神经心理测试方法及药物治疗。
一、肝硬化肝性脑病发病机制
尽管肝硬化肝性脑病的发病机制至今尚未完全阐明，炎症反应损伤学说、氨基酸失衡学说与假性神经递质学说、锰中毒学说等多种学说都从不同角度对肝性脑病的发病做出阐述。但是近百年来，仍以氨中毒学说为核心，多种毒性物质及炎性介质共同作用导致脑功能紊乱。
氨中毒学说是肝性脑病的主要发病机制之一。氨直接导致兴奋性和抑制性神经递质比例失调，导致临床症状，并损害颅内血流的自动调节功能。血氨进入脑组织使星形胶质细胞合成谷氨酰胺增加，细胞变性、神经退行性变、胶质增生，引发急性神经认知功能损伤和脑水肿。肠道细菌产氨增加以及肠壁通透性增加导致氨吸收增加，而肝功能不全导致尿素合成减少，肾脏和肌肉对氨的清除减少。
二、临床流行病学
肝硬化肝性脑病的发生率国内外报道不一，差异较大。在我国住院肝硬化患者中，约40%～60%存在轻微型肝性脑病，肝性脑病（1～4级）发生率15%～30%。据国外资料报道，肝硬化患者伴肝性脑病的发生率至少为30%～45%，在疾病进展期其发生率可能更高。
肝性脑病是肝硬化患者死亡具有独立相关性，入院时无肝性脑病或1～2级肝性脑病且未进展为3～4级肝性脑病的患者，院内死亡率为4%；而进展为3～4级肝性脑病的患者院内死亡率为53%。
三、临床表现与分期
肝硬化患者肝脏损伤严重程度、伴随基础疾病及诱因的差异，肝硬化患者肝性脑病临床表现差异很大。从无精神、神经异常表现的轻微肝性脑病（Minimal hepatic encephalopathy, MHE）到性格行为等精神异常直至昏迷的神经或精神异常，即显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy, OHE）。
MHE尽管无明显的临床症状和体征，但其临床预后及生活质量均较肝硬化无肝性脑病患者差。因此，中华医学会肝病学分会最新肝硬化肝性脑病指南将肝性脑病临床分为：无肝性脑病、轻微肝性脑病、肝性脑病1～4级。
四、肝性脑病检查新方法
（一）神经心理学测试方法
传统纸-笔神经心理学测试，即肝性脑病心理学评分（psychometric hepatic encephalopathy score, PHES），仍被认为是测定肝硬化患者认知功能障碍的“金标准”，包括数字连接试验（number connection test，NCT）A、B、数字符号试验（digit symbol test, DST）、系列打点试验、轨迹描绘试验5个子测试试验。
NCT、DST简单易行，可操作性强，适合MHE流行病学调查。近年来，开发了电子数字连接试验（eNCT）等计算机软件辅助的工具，用于肝硬化患者自身认知功能障碍的监测与筛查，具有更好的重复性和可靠性。其他新神经心理学测试方法有：
1、Stroop及Encephal APP测试：是通过记录识别反应时间与彩色字段和书写颜色名称之间的干扰来评估精神运动速度和认知灵活性，被认为是反应认知调控和干扰控制效应最有效、最直接的测试工具。近期，开发出基于该测试的移动应用软件工具——Encephal APP，显示出较好的区分肝硬化认知功能障碍的辨别能力和应用前景。
2、控制抑制试验（inhibitory control test, ICT）：在肝硬化相关的神经功能障碍中，低级别的认知功能障碍如警惕性和注意力改变是最敏感的指标。ICT通过计算机技术在50 ms周期内显示一些字母，测试患者的反应抑制、注意力和工作记忆，可以用于MHE的检测。有研究证明ICT诊断MHE的敏感度可达88%，是诊断MHE的简易方法。
3、临界闪烁频率（critical flicker frequency, CFF）检测：反映大脑神经传导功能障碍，有研究显示其在诊断MHE时灵敏度适中、特异度较高，且易于解读，可作为辅助检查手段。
4、动物命名测试（Animal naming test, ANT）:简便、易行的MHE测试工具，影响因素小。
5、姿势控制及稳定性测试。
6、多神经心理测试整合（Multi-sensory Intergration）测试：敏感性90%，特异性86.5%。
（二）脑功能性核磁共振（fMRI）影像学检查
随着影像学技术的不断进步，常规的大脑解剖结构的变化已不能满足人们对HE的探索需求，脑功能活动的改变逐渐受到了专家们的重视。特别是近年来，fMRI在轻微肝性脑病中的研究进展很快。
1、脑结构损伤或改变
弥散张量成像（DTI）是一种描述大脑结构的新方法，是核磁共振成像（MRI）的特殊形式。弥散张量成像是依据水分子移动方向制图。可以显示脑白质结构损伤程度及范围。有研究显示急性肝衰竭患者脑皮质及灰白质等处ROI的ADC与平均弥散度（mean diffusivity，MD）均降低，而肝硬化及HE患者MRI表现正常的脑白质区，MD显著增加，且与HE分度、血氨及其他神经生理、神经心理损伤程度相关。
基于体素的形态学分析是通过定量计算每个体素的脑灰质、脑白质密度或体积变化来反映解剖结构的改变。有研究显示肝硬化及HE患者多发脑灰质缩小，且其体积改变随肝功能和HE病情恶化而加重。已有学者认为MHE患者脑皮质萎缩和白质水肿并存。
2、血流灌注改变
动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）采用磁化标记的水质子做示踪剂，通过获取脑血容量、脑血流量、氧代谢率等多个灌注参数，可无创检测脑血流灌注变化。有研究显示MHE患者比无HE的患者脑灰质脑血流灌注增加，且这种改变与神经心理学评分有一定相关性。但是否可作为MEH的诊断标志物之一，尚需大规模临床验证。
3、脑功能变化
①静息态功能MRI检测：内容包括独立成分分析、低频波动振幅分析、局部一致性分析等，发现MHE存在广泛神经细胞内在自发活动异常，有些脑部区域虽然无明显结构改变，但存在脑区间功能连接改变。MHE患者尽管无显著运动障碍，但存在SMA脑区神经元活动同步性降低，进而导致患者运动功能紊乱、自主运动受损，视觉加工与控制中心作用的楔状叶神经元活动同步性降低，可能是导致MHE患者视觉处理和执行功能缺陷的基础。
②基于放射组学的fMRI：国内外在应用fMRI技术研究大脑认知、感觉等功能定位及病理生理机制取得了极大进步。
郑罡等采用静息态功能磁共振成像研究了13例肝性脑病患者全脑功能网络连接改变，结果发现肝性脑病患者有15条功能连接出现异常，其中12条功能连接显著下降，3条显著升高，且其中9条异常连接出现在皮层下区域与皮层区域之间，且改变的功能连接与神经心理学测试存在一定相关性。因此认为，肝性脑病患者的基底节－丘脑－皮层回路受损，功能连接的改变与肝性脑病患者认知功能的改变有关。
王晚千等利用优化的基于体素形态学方法（VBM）分析16例 MHE患者全脑灰质体积变化，MHE患者与对照组相比双侧小脑后叶、双侧豆状核、双侧颞中回、双侧中央后回、双侧海马、右侧舌回、左侧苍白球、左侧前扣带回、左楔叶等区域的灰质体积下降，双侧丘脑、双侧脑干灰质体积有所增加。认为，VBM 技术能够显示MHE 患者全脑灰质的改变，对早期诊断MHE 及探究其发病机制具有重要的应用价值。
田军章等采用静息态功能磁共振成像技术（Rs-fMRI）研究了32例无明显肝性脑病（OHE）的乙型肝炎病毒相关性肝硬化患者区域脑活动异常与认知障碍之间的关系。与健康对照组比较，肝硬化组前额叶皮层局部一致性（ReHo）值升高，而在视觉相关皮层（如左舌回、颞中回和右中枕回）、运动相关皮层（如双侧中央前回和中央旁小叶）和双侧楔前叶局部一致性（ReHo）值显著降低。
相关性分析提示肝硬化患者左舌回（r=0.352; P=0.048）、右枕中回（r=0.453; P=0.009）以及双侧中央前回（左：r=0.436; P=0.013; 右：r=0.582; P< 0.001）、中央旁小叶（r=0.485; P=0.005）和楔前叶（r=0.468; P=0.007）平均ReHo 值与PHES 值之间呈现正相关性。因此认为，采用ReHo分析的静息态功能磁共振可作为一种无创性检查方法，用于揭示有关肝硬化患者认知改变的病理生理学机制具有重要价值。
滕皋军等采用MRI技术研究了43例单纯肝硬化患者（NMHE），32例MHE病患者以及21名健康对照的静息态fMRI数据，观察MHE患者的前后默认连接网络（Default Mode Network，DMN)内功能连接的改变，前DMN内，MHE组的功能连接较健康对照组和NMHE组在右侧额上回／双侧额内侧回中有显著的下降；而后DMN内，MHE组的功能连接则较另外两组在右侧颞上回／颞中回、左侧楔叶／双侧距状回内都显著上升。并且前后DMN的改变和神经认知功能损伤呈显著相关。因此，基于双回归模型的前后DMN网络的改变可以成为研究MHE的潜在的神经影像学标志物。
五、诊断与鉴别诊断
显性肝性脑病：依赖临床表现和体征，显性肝性脑病诊断并不困难。
轻微肝性脑病：由于患者无明显的精神及神经异常表现，常常需要借助特殊检查才能明确诊断，包括传统神经心理学测试指标中的至少2项异常或任何一项新的统神经心理学测试异常、或fMRI异常，血氨升高具有较重要诊断价值。
肝硬化肝性脑病鉴别诊断非常重要，包括情感障碍、脑血管疾病、代谢性脑病包括酮症酸中毒、低血糖症、低钠血症、肾性脑病、肺性脑病、韦尼克脑病等。
中毒性脑病包括酒精性脑病、急性中毒、戒断综合征、重金属（汞、锰等）脑病、以及精神药物或水杨酸盐药物毒性反应等。
六、肝硬化肝性脑病的治疗
（一）去除MHE/HE的诱因、重视肝硬化病因治疗
临床上，90%以上MHE/HE存在诱发因素，常见诱因包括，高蛋白饮食、消化道出血、感染、电解制紊乱、便秘及不合理应用镇静药物等。
（二）降低高血氨的药物治疗
降低血氨的生成和吸收、快速催醒、快速将急性神经精神异常恢复到基线状态是治疗MHE/HE的主要目标。降低高血氨的主要药物为乳果糖和利福昔明。
1、乳果糖：是由半乳糖与果糖组成的二糖，在自然界中并不存在。其不良反应少，对于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以应用。乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，导致肠道内pH值下降，并通过保留水分，增加粪便体积，刺激结肠蠕动，保持大便通畅，缓解便秘，同时恢复结肠的生理节律。
在肝性脑病（PSE）、肝昏迷和昏迷前期，乳果糖促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态；通过降低肠道pH值，发挥渗透效应，并改善细菌氨代谢，同时发挥导泻作用。
最近研究发现，乳果糖治疗促进神经形成、增加海马回神经元和星形胶质细胞数量，在小鼠模型中，乳果糖通过增强神经可塑性来改善早期肝性脑病的认知功能。多项随机对照试验结果显示，乳果糖不仅可以改善MHE患者智力测验结果，提高生活质量，还可以阻止MHE向OHE方向进展，预防肝性脑病的复发。
一项荟萃分析提示应用乳果糖治疗MHE患者的病死率与对照组相比无明显差异，但腹泻发生率显著增加。拉克替醇的疗效与乳果糖相当，也可以通过清洁、酸化肠道起到改善HE的目的，其甜度较低，常见不良反应有胃肠胀气、腹部胀痛。
2、α晶型利福昔明：小肠细菌过度生长（SIBO）在肝硬化MHE/HE患者非常常见。理论上讲，口服肠道不吸收抗生素，可以抑制肠道细菌过度繁殖，减少产氨细菌的数量，减少肠道NH3的产生于吸收，从而减轻HE症状，预防HE的发生。
α晶型利福昔明是利福霉素的合成衍生物，其吸收率低耐受性好，用于治疗肝性脑病，不良反应少。粪便潜在病原体诸如大肠埃希菌和葡萄球菌过度增生，血氨和内毒素显著升高。α晶型利福昔明具有明显的杀菌/抑菌，免疫调节和抗炎活性，同时可减少内毒素血症、血氨和改善肝硬化患者肠道微生态。
一项荟萃分析显示，利福昔明对肝性脑病的二级预防有一定益处，可降低患者的病死率。研究发现，单用利福昔明或利福昔明联合乳果糖，可改善HE患者的生存率，也可显著改善脑水肿及患者的认知功能，且优于乳果糖或无治疗。还有研究显示利福昔明比非吸收性双糖或其他抗生素安全性更好。
2014年欧洲肝脏研究学会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）指南推荐利福昔明作为乳果糖预防OHE复发时的添加治疗药物。Khokhar对比了利福昔明550 mg每日一次和每日两次的疗效，无明显差异。最近，Zou报道，不同病因导致的肝硬化MHE/HE，利福昔明与微生态制剂的效果不同。对于NASH相关肝硬化MHE，微生态制剂具有更好的治疗效果。
3、微生态制剂：包括益生菌、益生元和合生元，它们可以增强对宿主有益的细菌菌株的生长，并降低有害菌群如产脲酶菌的生长；可以改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠道通透性，从而减少细菌易位和随后的内毒素血症并改善高动力循环；还可减轻肝细胞的炎症和氧化应激，从而增加肝脏的氨清除。
益生菌对于治疗MHE有效，在一项MHE患者的开放随机对照试验中，益生菌和乳果糖在改善MHE试验的结果方面疗效相似。
（三）营养评估与支持治疗
传统观点对于HE患者采取的是严格的限蛋白质饮食，随着近年对营养的不断探索，发现80.3%肝硬化患者普遍存在营养不良，且长时间过度限制蛋白质饮食可造成肌肉群减少，更容易出现HE。正确评估患者的营养状态，早期进行营养干预，可改善患者生存质量、降低肝病并发症的发生率、延长患者生存时间。因此，国际肝性脑病与氮质代谢学会（ISHEN）发表了《2013肝硬化患者肝性脑病的营养管理共识》（以下简称《营养共识》）。
营养干预包括：
①能量：肝脏糖原的合成和储存减少，导致静息能量消耗增加，使机体产生类似于健康人体极度饥饿情况下发生的禁食反应。《营养共识》认为，每日理想的能量摄入为35～40kcal/千克体重。
②蛋白质：欧洲肠外营养学会指南推荐，每日蛋白质摄入量为1.2～1.5g/千克体重来维持氮平衡，肥胖或超重的肝硬化患者日常膳食蛋白摄入量维持在2g/千克体重，对于HE患者是安全的。因为植物蛋白含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，不易诱发肝性脑病，鸟氨酸和精氨酸较多，可通过尿素循环促进氨的清除。故复发性/持久性肝性脑病患者可以每日摄入30~40g植物蛋白。
肝性脑病患者，蛋白质补充遵循以下原则：III～IV级患者应禁止从肠道补充蛋白质； MHE、I～II级患者开始数日应限制蛋白质控制在20 g/d，随着症状的改善，每2～3天可增加10～20 g蛋白；植物蛋白优于动物蛋白；静脉补充蛋白安全；慢性HE患者，鼓励少食多餐。掺入蛋白宜个体化，逐渐增加蛋白总量。长期服用乳果糖是患者蛋白质摄入的有效保障。
③氨基酸：3、4级肝性脑病患者应补充富含支链氨基酸（BCAA）的肠外营养制剂。目前多项研究显示HE患者可耐受正常蛋白饮食，且从中获益。当然在治疗过程中，应密切监测肝功、血脂、血糖、电解质、血氨等变化，随时调整膳食方案。
BCAA（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）是必需氨基酸，每日口服一定量的BCAA补充剂，可以保证真正蛋白质不耐受患者摄取规定量的氮。不仅支持大脑和肌肉合成谷氨酰胺，促进氨的解毒代谢，而且还可以减少过多的芳香族氨基酸进入大脑，使HE患者获益。
（四）镇静药物的应用
HE与γ-氨基丁酸神经抑制受体和N-甲基-D-天门冬氨酸-谷氨酸兴奋性受体的上调有关，导致抑制性和兴奋性信号的失衡。理论上应用氟马西尼、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂治疗HE均是可行的。因此，对于有苯二氮卓类或鸦片类药物诱因的HE昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮。
1、纳洛酮：肝硬化患者血浆β内啡肽（β-EP）与肝性脑病的发生关系密切，一方面β-EP干扰脑细胞ATP的代谢过程，导致细胞膜稳定性下降及功能障碍，另一方面，β-EP与大脑内阿片受体结合，抑制大脑皮质血液循环，脑组织血供不足，进一步加重脑细胞功能障碍。Meta 分析发现，门冬氨酸鸟氨酸联合纳洛酮治疗肝性脑病，治疗后血氨、TBIL低于对照组，意识转清醒短于对照组，NCT、NST明显改善，无明显的不良反应发生。
2、丙泊酚：国内有学者观察了丙泊酚在40例肝性脑病狂躁期中的临床疗效及不良反应。20 例给予丙泊酚，初始静脉推注丙泊酚100 mg，继而根据患者狂躁程度的不同以0.3~4 mg/（kg·h），持续或间歇静脉泵入；对照组20 例给予地西泮5~10 mg 肌注或缓慢静推。
结果观察组20 例患者应用丙泊酚治疗全部可达到满意镇静效果, 住院期间未发现肝性脑病加重及肝功能恶化表现；而对照组只有5 例镇静效果满意，6 例患者狂躁无明显改善，9 例治疗期间出现肝性脑病进一步加重及肝功能恶化，7 例血氨明显升高，2 例死亡。因此，丙泊酚可安全有效用于肝性脑病狂躁期患者。
3、苯二氮卓类镇静药：由于肝硬化患者焦虑、抑郁、疼痛性疾病的发生率较高，并扰乱睡眠-觉醒周期，因此这些患者常有镇静催眠或止痛药物使用史，但是这些药物可以诱发HE。
七、肝硬化肝性脑病的预防
（一）一级预防与轻微肝性脑病的筛查
一级预防的目标是预防MHE/OHE发生、减少OHE相关住院、改善生活质量、提高生存率。对肝硬化，除了密切观察患者病情变化以外，还应定期对患者进行神经生理学、神经心理学、脑影像学等轻微型肝性脑病筛查，一旦诊断MHE，需要立即治疗，以免其进展至OHE。否则不需要对OHE发作进行一级预防。
一级预防的重点是治疗肝脏原发疾病及营养干预。病因治疗可减轻肝脏炎症损伤及肝纤维化，降低门静脉压力，阻止或逆转肝硬化的进展，对预防和控制HE及其他并发症的发生有重要意义。积极预防、治疗消化道出血、感染、电解质紊乱、酸碱平衡失调、便秘等肝性脑病的诱发因素，避免不合理大量放腹水或利尿，少食多餐，避免摄入过量高蛋白饮食。
（二）二级预防
在第一次OHE发作后，患者反复发生HE的风险高，为了改善患者生活质量、提高生存率，推荐二级预防。二级预防的重点是患者及其家属健康教育、控制血氨升高及调节肠道微生态。加强对患者及家属健康教育，告知其HE特别是MHE的潜在危害，并使其了解HE的诱因，患者应在医生指导下根据肝功能损伤的情况，合理调整饮食结构，HE发作期间避免一次性摄入大量高蛋白质饮食。逐步引导患者自我健康管理，并指导家属注意观察患者的行为、性格变化，考察患者有无注意力、记忆力、定向力的减退，尽可能做到HE的早发现、早诊断、早治疗。
八、总结
总之，肝硬化肝性脑病影响患者的预后及生活质量，临床加强筛查与预防，特别是轻微肝性脑病及二级预防，极为重要。在未来，脑神经功能影像组学生物标志物及fMRI APP在轻微肝性脑病早期诊断的研究与应用，基于肝性脑病发生机制新的治疗靶点，包括粪便移植、α晶型利福昔与肠道微生态制剂的长期合理应用，必将为肝硬化肝性脑病的诊疗带来新突破。