尽管目前一线强效低耐药口服抗病毒药物治疗能强力抑制HBV的复制，但部分慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者仍存在低病毒血症（LLV）。对于抗病毒治疗1年以上但仍存在LLV的患者，我国《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》建议换用或加用强效低耐药核苷（酸）类似物（NA）治疗，或者联合聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗。那么，这两种治疗方案，哪种更优呢？
第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会TM（ILC 2022）上，我国首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队介绍了相关研究最近结果：两种方案均可有效抑制病毒复制，但在HBsAg清除/转换方面，联合Peg-IFN方案更具优势（摘要编号：SAT382）。《国际肝病》特此报道，研究内容分享如下。
联合治疗策略在核苷（酸）类似物经治低病毒血症的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中的临床研究
研究背景
尽管目前一线强效低耐药口服抗病毒药物治疗能强力抑制HBV的复制，但部分患者仍存在低病毒血症（low level viremia，LLV）。低病毒血症的定义为接受恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）治疗且依从性好的慢性乙型肝炎患者，治疗至少48周及以上，用高灵敏度的定量PCR法（最低检测限为10~20 IU/ml）仍可检测到HBV DNA，但<2 000 IU/ml。
我国最新发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出，对于抗病毒治疗1年以上但仍存在LLV的慢性乙型肝炎患者，建议换用或加用强效低耐药核苷（酸）类似物（NA）治疗，或者联合聚乙二醇干扰素治疗。那么，这两种治疗方案，哪种更优呢？本研究中，我们对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α联合NA，以及NA联合NA在HBeAg阴性LLV患者中的疗效和安全性展开分析。（Clinical trial注册号：ChiCTR2000040971）
研究方法
该研究纳入240例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，均为NAs经治出现LLV，分为NA组89例（换用/加用另一种NA：采用ETV者换用TDF或TAF，采用TDF或TAF者换用ETV，或2种药物联合使用）和Peg-IFN α组178人（在第一种方案的基础上联合Peg-IFN α）。截止至报道时，研究纳入267名患者，有240例完成了48周的治疗，本研究暂对这部分患者的数据进行总结汇报（见表1）。
表1.两组患者基线一般情况比较
研究结果
12周时NA组病毒学应答率（51.1%，40/78）似乎高于Peg-IFN α组45.1%（73/162），但无统计学意义（X2=0.52，P=0.47），到48周时Peg-IFN组和NA组病毒学应答率分别为97.50%（158/162）和85.90%（67/78），有统计学意义（X2=10.56，P=0.001），详见图1。
在基线时，Peg-IFN组和NA组HBsAg水平差异无统计学意义（823.97 IU/ml vs. 988.50 IU/ml，t=0.80，P=0.43）。前者HBsAg水平从基线至第12周显著下降（823.97 IU/ml vs. 527.7 IU/ml，t=2.31，P=0.02），从第12周至第24周缓慢下降（399→324.9 IU/ml）。而NA组中，从基线到第48周，HBsAg水平无显著变化，差异无统计学意义（988.5 IU/ml vs. 847.1 IU/ml，t=0.84，P=0.41）。
Peg-IFN组基线HBsAg≧500 IU/ml的比例为50%（81/162），12及24周HBsAg≧500 IU/ml的比例降低至30.8%（50/162）及24.1%（39/162），尤其是HBsAg滴度在0～20 IU/ml之间的比例从基线的4.3%升高至24周时的26.5%，有统计学意义（X2=18.27，P<0.001）。第48周时，Peg-IFN组HBsAg血清转阴/转换率（50/162，30.9%）高于NA组（4/78，5.1%），差异有统计学意义（X2=19.89，P<0.001）。
联合NA或者联合Peg-IFN α均具有较好的安全性和耐受性，后者最常见的不良反应是流感样症状和外周血白细胞下降，这种不良反应通常可通过对症治疗，或者调整Peg-IFN α剂量获得缓解。
图1. 两组完全病毒学应答及HBsAg转阴率比较
研究结论
对于NAs经治出现LLV的HBeAg阴性CHB患者，采用Peg-IFN α+NA和NA+NA的治疗方案均可有效抑制病毒复制；在HBsAg清除/转换方面，Peg-IFNα+NA联合治疗方案更具优势。采用以IFN为基础的联合治疗不仅可以解决LLV问题，还可以使NA经治的低病毒血症患者获得可靠的停药终点。
研究者说
HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者一旦出现LLV，只有获得持续HBV DNA检测不到、HBsAg清除才有机会停止NA治疗，最终“摆脱”NA所致的LLV风险。本研究针对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者出现LLV，采用联合Peg-IFN α或者联合NA的治疗策略。在病毒学应答方面，早期（12周）NA组高于Peg-IFN组，这和NA直接抑制病毒复制，联合NA可能会更快实现病毒转阴有关；而IFN同时具备抗病毒及免疫调节的功能，继续治疗至48周，Peg-IFN组病毒学应答率可以高达97.5%，而14.1%的NA组患者仍存在LLV。
在HBsAg清除方面，NA组HBsAg水平无显著变化，Peg-IFN组48周HBsAg血清转阴率可以达到30.9%；即使没有获得HBsAg清除，HBsAg滴度也较基线显著下降，基线HBsAg大于500 IU/ml的比例从50%降低至24周的30.8%，这充分体现了IFN的免疫调节作用在HBsAg清除方面更具优势。采用以IFN为基础的联合治疗不仅可以解决LLV问题，还可使NA经治的低病毒血症患者获得可靠的停药终点。
专家简介
陈新月，主任医师，教授，博士生导师，学科带头人。现任首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科学科带头人。擅长慢性病毒性肝炎发病机制及临床抗病毒治疗。曾任中华医学会肝病学会第二届至第五届全国委员，北京医学会肝病学会前任主任委员。主要研究方向为慢性肝炎发病机制及临床治疗研究。先后主持国家“十一五”、“十二五”、“十三五”乙肝和丙肝重大专项项目、北京市自然科学基金项目、首都临床特色应用重点项目、首都卫生发展科研重点专项项目等多项研究。在国内外率先提出慢乙肝临床治愈的个体化治疗策略，在HBsAg清除/转换方面有独到的经验和方法，已使众多患者获得乙肝的临床治愈。5年来以第一作者或通讯作者发表论文核心期刊100余篇，SCI收录20余篇。先后获得北京医学科技奖一等奖，中华科技奖三等奖，丰台区科技成果一等奖。10年来培养硕士/博士研究生50余人。
专家简介
任姗
博士 副主任医师
首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科
研究方向为慢性肝病临床及基础
作为主要骨干，参与“十一五”至“十三五”重大传染病科技专项，首都卫生发展科研专项项目、北京市科委专项课题等省部级课题。
作为第一责任人承担“北京市医院管理局培育项目”，“北京市医院管理局青苗人才项目“，”北京市重点实验室开放课题”以及“院内中青年人才孵育项目”
发表中文核心期刊及SCI论文数十篇