编者按：在2019年EASL年会上，我国香港中文大学黄丽虹（Grace Wong）教授报告了一项研究[1]，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯降低肝细胞癌风险的作用比恩替卡韦更强，这和去年发表在JAMA Oncology杂志上的韩国学者的研究结果[2]是一致的。也是在EASL2019，美国学者也报告在亚裔人群中有一致的发现[3]。所以，有关不同口服抗病毒药物的降低肝癌风险的作用差异，现在有定论了吗，还需要补充什么研究，我们的临床实践将如何调整？《国际肝病》在EASL现场采访了黄丽虹教授，请她就上述问题做了深入剖析。
《国际肝病》：在本届EASL上，您报告了一项研究显示，替诺福韦降低HCC风险的作用比恩替卡韦更强，这和去年发表在JAMA Oncology杂志上的韩国学者的结果是一致的。这届会议上，还有美国学者也报告了在亚裔人群中有一致的发现。您觉得有了这些证据，现在我们能否得出比较肯定的结论，即替诺福韦与恩替卡韦降低肝癌风险的作用的确有差异？
黄丽虹教授：去年的韩国报告发表之后，在肝病科医生中引发了很多很热烈的讨论，我们中国香港的团队也想看看我们自己的数据。当前不同的研究其实得出了两种结论。比较主流的结论是替诺福韦降低肝癌的风险比恩替卡韦更强，韩国全国的数据和香港全区的数据是一致的。美国的研究样本量较小[3]，只有800多例（822例），在其中的亚洲人群中也看到了类似的结果，但因为样本量的限制，没有达到统计学意义。与之相对，就在EASL年会召开前不久，发表了另外一项韩国的报告[4]，使用了韩国四个大型医院的数据，包括2000多例患者（2897例），半数使用替诺福韦，半数使用恩替卡韦。研究发现替诺福韦和恩替卡韦降低肝癌的作用没有区别。总体而言，主流的、更多的数据是显示两种药物降低肝癌的作用有区别，虽然不同专家，尤其是韩国学者之间还存在一些不同的意见。但就香港的数据来看，香港和中国其他地区的乙肝基因型主要都是B型和C型，因此中国其他地区人群的数据和香港的数据应该是类似的，即替诺福韦降低肝癌风险的作用更强。如果患者的肝癌风险较高，如年纪大、有肝硬化等，我们希望尽量降低他们的肝癌风险，此时我会愿意给他们开具替诺福韦。
《国际肝病》：既往有研究对比过恩替卡韦和其他NA（拉米夫定、阿德福韦和替比夫定），显示恩替卡韦与这些非强效低耐药NA之间的降低HCC风险的作用没有差异。那为什么在恩替卡韦和替诺福韦这两个一线药物之间，降低HCC风险的作用有差异，您推测可能的原因是什么？
黄丽虹教授：韩国跟美国的一些数据都发现，恩替卡韦与拉米夫定等药物相比，虽然对病毒有更强的控制效果，但并未更多地降低肝癌发生率。思考其原因，可能需要从病毒学跟免疫学两个方面分析。
去年，日本一些科学家[5]研究了两类口服抗病毒药物，即核苷类似物（拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦）和核苷酸类似物（阿德福韦、替诺福韦），发现它们在人体内引发的免疫反应存在差异。阿德福韦和替诺福韦等核苷酸类似物可以提高机体的干扰素-λ3水平。我在本届EASL年会上与一些欧洲学者交流时，他们还提到替诺福韦诱导的细胞因子情况也有不同。所以在免疫学方面，我们相信这两类药物是存在差异的，替诺福韦与恩替卡韦相比，可诱发一些免疫反应，对肝癌的发生起到一定预防作用。
另一方面，在病毒学上，从日本的研究中可以看到，替诺福韦治疗后血清表面抗原的水平略低[6]。尽管口服药物治疗后HBsAg的下降程度确实不高，阿德福韦/替诺福韦或恩替卡韦=治疗9年的平均HBsAg水平较基线分别下降1.57 ± 1.17 log IU/mL和0.47±0.60 log IU/mL，与恩替卡韦相比有统计学意义上的区别。我们知道，表面抗原水平与肝细胞内的cccDNA的活性有关，所以这令人思考是否在肝细胞中的cccDNA的控制方面，替诺福韦会比较有优势。
《国际肝病》：美国的研究显示替诺福韦和恩替卡韦的降低肝癌风险的作用可能存在人种差异，在他们的研究中，在亚裔人群中观察到有差别，在非亚裔人群中没有差别。您的研究与韩国研究都是在亚洲人中完成的，显示有差别。您如何看待这个所谓的人种差异？
黄丽虹教授：这个问题可以从两个方面去看，患者的基因特征和病毒的基因特征。病毒基因型上，亚洲主要是B型跟C型，在香港和中国其他地区大约是各占一半，在韩国C型占主流。而在欧美则是以基因A型和D型多见。不同基因型的病毒对治疗的应答、HBeAg抗原的血清学转换以及发生肝癌的风险都存在差异。
在人种基因特征上，一个比较明显的区别就是IL-28B基因多态性。这个区别在丙型肝炎干扰素治疗时代就已被发现，不同基因型的患者对干扰素治疗的应答存在显著差异。亚洲人的IL-28B基因rs12979860位点主要为CC型，对干扰素的反应较好，而欧美人群只有半数携带这一优势表型，整体上对干扰素的应答较差。所以由于亚洲人的基因特征，我们对干扰素有更好的应答，如果替诺福韦真的可以提高机体的干扰素-λ3水平，可能最后就会表现为肝癌风险等指标的改善。
《国际肝病》：预防肝癌是慢乙肝抗病毒治疗的重要目的。不管是替诺福韦还是恩替卡韦，它们长期治疗都可以降低慢乙肝患者将来发生肝癌的风险，改善患者的预后，但现在我们看到了两种药物之间是有区别的，您觉得这对我们的临床实践会有什么影响吗？
黄丽虹教授：当前不同的国际指南都推荐，恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）这三种药物作为一线选择。但是医生和患者在选择具体药物时，还需要考虑很多因素，例如患者的肝癌风险、药物是否进入医保等。
我个人认为，如果我们要把患者的肝癌风险降到最低，我们要尽量给到他们最优秀的选择。如果都进入了医保，替诺福韦一定是最优秀的。以前用TDF的时候医生会担心它可能影响肾脏和骨骼，其实对于大部分患者问题不太大，但是对有风险因素，如年纪比较大、50岁以上，或有高血压、糖尿病等的患者，可能选择TAF会更好，因为TAF对肾脏和骨骼的安全性是最好的。而且由于TAF和TDF都属于核苷酸类似物，其活性成分都是替诺福韦，所以我们可以相信不单是TDF，包括TAF也可以更好地降低肝癌的风险。所以如果药物有医保覆盖，我想TAF和TDF会是我们首选的药物。
《国际肝病》：针对我们今天聊的这个话题，您觉得还有什么问题需要解决，未来的研究方向是什么？
黄丽虹教授：当前对替诺福韦是否有更强的降低肝癌风险的作用还存在一些争论，我想我们需要更多的数据。另外如果可能的话，将不同人群、不同地区、不同种族的数据汇总起来分析，观察两种药物的作用差异到底是因为人种不同，还是其他疾病相关的原因（如肝硬化）所致。
现在的数据得出的结论有两种，一种是认为替诺福韦更优秀，另一种是两种药物没有差异，但没有数据显示恩替卡韦更好，这说明这个差异并不是一个随机出现的差异，当前证据指向的方向就是替诺福韦降低肝癌风险的作用更强。但如果可以把数据合在一起，通过更大的人群得到更强有力的证据，这个结论就更站得住脚。
另外就是机制方面，刚才提到了病毒学方面和人种基因方面的可能机制，但这些都还是推测，并且是否有其他机制发挥作用也还需要更深入的研究。可以收集人群样本，观察他们的病毒学和免疫学指标随用药时间的变化，这对于我们将来决定替诺福韦是否能成为首选药物会有非常重要的帮助。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.Yip CF, Wong WS, Tse YK, et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03
2.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.
3.Gordon SC, Zhou YR, Li J, et al. Effect of treatment of hepatitis B patients with tenofovir disoproxil or entecavir on risk of hepatocellular cancer death in a U.S. Cohort. EASL 2019, LBP-13.
4.Kim SU, Seo YS, Lee HA, et al. A multicenter study of entecavir vs. tenofovir on prognosis of treatment-na?ve chronic hepatitis B in the Republic of Korea, J Hepatol. 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.03.028
5.Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. Gut 2018;67:362–71.
6.Morikawa K, Umemura M, Ogawa K, et al. Long-term effect of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen in chronic hepatitis B patients. EASL2019. FRI-195.