王绮夏，马雄
上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所
编者按：第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）荟聚了亚太地区各肝病领域的最新研究进展。《国际肝病》特邀请上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授，解读其中自身免疫性肝病方面的精选研究，更重要的是，引发读者对相关问题的进一步思考。
口头报告（一）亚洲国家自身免疫性肝炎患者的基于治疗应答的长期临床预后研究（摘要编号490）
原摘要标题：Long-term clinical outcomes in patients with autoimmune hepatitis according to treatment response in Asian country
摘要概括
与仅获得生化缓解（BR）的自身免疫性肝炎（AIH）患者相比，达到完全生化缓解（CBR）的患者，其长期预后尚不确定。来自韩国Asan医学中心和Ulsan大学医学院的一项研究对291例AIH患者进行了回顾性评估。
研究者将BR定义为治疗后血清ALT水平恢复正常，而CBR则被定义为血清ALT和免疫球蛋白G（IgG）均恢复正常水平。肝脏相关的临床终点包括肝脏相关死亡、肝移植和肝细胞癌（HCC）。
免疫抑制治疗组168例（57.7％）患者达到CBR，87例（29.9％）仅获得BR，36例（12.4％）在启动治疗后的1年内未达到缓解。中位随访期6.6年中，CBR组患者的肝脏相关年死亡率[0.25/100人年（PY）]低于BR组（0.72/100PY），但这一差异未达到统计学意义。观察到27例肝脏相关不良结局，BR患者肝脏相关不良结局的年发生率显著高于CBR患者（2.06/100PY vs. 0.58/100PY，P=0.003）。达到CBR患者的肝脏相关不良结局风险低于仅获得BR者，提示CBR是反映AIH患者长期临床预后的更可靠的替代指标。
点评
这是一项来自于韩国，且病例数可观的单中心临床研究。研究者发现相比较于治疗后仅血清ALT复常的自身免疫性肝炎患者，若同时IgG也恢复正常者，后者的长期预后更佳，提示血清IgG在治疗评估和随访中的重要性。
自身免疫性肝炎是异常免疫介导的一种慢性进行性炎症性肝病，好发于女性，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G血症、转氨酶水平升高和组织学上存在中重度界面性肝炎为主要特征。AIH的主要治疗目的是减轻和抑制肝内炎症反应，防止疾病进展至肝硬化及肝功能衰竭。
已有的研究显示血清转氨酶和IgG可反映肝内炎症活动程度，目前国际上将AIH患者的完全生化缓解定义为血清转氨酶及IgG或γ-球蛋白恢复到正常水平。此外，特别指出肝组织学检查在诊断和治疗AIH时具有重要作用，组织学缓解是医患双方都在努力争取达到的治疗终点。持续组织学活动可能与AIH疾病进展有关，组织学缓解可能与纤维化程度逆转有关。
我们课题组一项尚未发表的研究显示，在获得完全生化缓解达24个月的AIH患者中，仅半数患者获得组织学缓解，目前尚缺乏相关预测组织学缓解的生化指标。诊断时的肝活检中炎症程度较轻的患者可能更易达到组织学缓解。
AIH的治疗是个比较长期的过程，有效的肝内炎症和肝纤维化程度的动态评价对于治疗方案的个体化选择和治疗效果的预测至关重要。获得完全生化缓解后，进一步获得组织学缓解，可能是更好的治疗目标。
口头报告（二）检测自身抗体以诊断原发性胆汁性胆管炎的新型检测方法（摘要编号322）
原摘要标题：Evaluation of a novel multi-analyte assay for the detection of autoantibodies in the diagnosis of primary biliary cholangitis
摘要概括
原发性胆汁性胆管炎（PBC）以存在抗线粒体抗体（AMA）为特征。虽然超过85％的患者AMA阳性，但仍有10%~15％的PBC患者AMA呈阴性。除经典AMA外，其他自身抗体包括抗己糖激酶1（HK-1）和抗Kelch样12肽（KL-p）的自身抗体可用于辅助诊断PBC。INOVA诊断公司采用了一种新型全自动粒子多分析物测试（PMAT）系统，分别在PBC患者和对照组样本中检测针对经典和新型PBC抗原的自身抗体。
研究样本来自意大利SIPMeL多中心队列的总共399位患者。其中，215例为PBC患者（包含足够的AMA阴性患者）、73例自身免疫性肝炎（AIH）、66例其他肝病和对照以及45例??诊断不明者。215例PBC患者中，有89例在常规实验室检测中AMA呈阴性。使用PMAT（目前仅供研究使用，INOVA诊断公司，美国）在样本中检测MIT3、HK-1、sp100、gp210和KL-p的抗体。结果显示使用MIT3、gp210、sp100、HK-1和KL-p抗体组合，可在65.2％（58/89）AMA阴性PBC患者中检测到，特异性为93.5％。新型全自动PMAT系统在PBC诊断中优势显著。
点评
PBC主要影响小叶间胆管，以非化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性小胆管炎和血清抗线粒体抗体（AMA）阳性为特点。2015年，国际学术界建议将病名从“原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）”更改为“原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）”，以便准确地反映疾病特点，有利于缓解患者的精神负担。同时，仍保留PBC这一缩写以保持连贯性。该倡议一经提出就获得广泛支持，之后发表的相关论文均以原发性胆汁性胆管炎为疾病名。
部分PBC患者的自身抗体AMA阴性，但其临床表现和肝组织学表现符合PBC，可诊断为AMA阴性PBC。这类患者的自然史和AMA阳性PBC患者类似，针对核小体的抗ANA抗体和信使蛋白的抗sp100和抗gp210对PBC有较高的特异性，有助于AMA阴性PBC的诊断。此外有研究显示，抗KL-p和HK-1抗体在AMA阴性PBC中的阳性率分别为35%和22%。对于AMA阴性或转氨酶异常升高的患者，需行肝组织病理检查除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等疾病。肝组织学检查还有助于疾病的分期及预后的判断。
值得一提的是，临床中常常会接诊到仅AMA阳性，但生化指标无明显异常的患者。仅AMA阳性尚不足以诊断PBC，EASL指南建议这部分人群每年接受血清生化检查。最近我们课题组针对169例AMA阳性但ALP正常者进行了一项临床研究。血清IgM升高的发生率为53.3％。在67例接受肝活检的患者中，有55例（82.1％）观察到不同程度的胆管炎症性活动，可诊断PBC（Sun C, Xiao X, Yan L, Sheng L, Wang Q, Jiang P, Lian M, et al. Histologically proven AMA positive primary biliary cholangitis but normal serum alkaline phosphatase: Is alkaline phosphatase truly a surrogate marker? J Autoimmun 2019.）。这提示这类患者接受肝活检术也不失为一个可行的选择，部分患者存在胆管炎表现，有助于明确诊断和及早治疗。